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文/廣州日報全媒體記者肖歡歡 圖/廣州日報全媒體記者蘇俊杰

“學霸”回國創業17年，中國人不能一直用外國的抗癌藥研發新藥治鼻咽癌等頭頸部惡性腫瘤,國產抗腫瘤基因藥物最快2020年上市

在位于廣州科學城的廣州達博生物科技有限公司的實驗室，黃文林具有國家專利的抗腫瘤國家I類新藥“重組人內皮抑素腺病毒注射液”正在緊鑼密鼓地進行臨床III期實驗。最快有望在2020年就能獲批上市銷售。

“現在中國市場上，國產的抗腫瘤藥物占比估計只有30%，絕大部分是美國和歐洲進口藥，價格昂貴。我們的新藥上市后，將使國產抗腫瘤藥物再添新成員，也將是中國自主研發的第一款抗腫瘤基因藥物。”說起自己摸索了十多年的抗腫瘤基因藥物，黃文林難掩激動。

64歲的黃文林說起話來聲如洪鐘，幽默風趣。他是國務院特殊津貼專家、國家973計劃專家、中山大學腫瘤防治中心教授。這些年，在基因藥物的臨床試驗以及中式生產方面，他的技術始終處于國內領先地位，目前，他有5款抗腫瘤新藥在臨床前及臨床試驗中。

留美研制出新藥登上《科學》

上世紀90年代初，黃文林在美國普林斯頓大學分子生物學系學習和工作。當時他就注意到，中國惡性腫瘤的發病人數呈逐年上升趨勢，其中實體腫瘤患者占比達85%。按照實體腫瘤的治療適應癥、5%的患者保守使用率計算，這類產品的年需求量可達255萬劑，以參考價格1000元/劑計，國內市場容量達25億元/年，市場前景極為廣闊。而當時中國還以仿制藥占主導。“我當時就想，中國人不能一直用外國的抗癌藥。”

1998年，黃文林成為普林斯頓大學分子生物學系項目負責人、紐約高等病毒研究所資深科學家。這一年，他45歲。那3年，他幾乎把所有的時間都用在實驗室里，每天兩塊面包、一個蘋果、一瓶水，他就能在學校的實驗室里待上一整天。困了、累了，就趴在實驗臺上瞇一會兒，醒了繼續看書做實驗。

3年后，他重組出一種腺病毒，利用人的血管生成抑制因子——內皮抑素的抗血管生成作用，通過腺病毒載體，定向作用于腫瘤部位，抑制腫瘤周邊及腫瘤實體內血管生成，使腫瘤產生無營養狀態而凋亡，從而達到治愈的目的。黃文林笑稱，這項科研成果是他在美國留學期間的“副產品”。

2001年，黃文林回國后的第一件事，就是為自己的這項技術申請專利，最終在2004年獲批。2010年，“人血管內皮細胞生長抑制因子的重組病毒”獲得了第十二屆“中國專利金獎”。在此基礎上，他研制出了抗腫瘤國家I類新藥：重組人內皮抑素腺病毒注射液(Ad-rhE)。該注射液的發現也引起《科學》雜志的關注，被其列為中國基因治療的代表性成果。

或成中國第一款抗腫瘤基因藥

黃文林至今還清晰地記得，當時專業評審組對他這項技術給出的評審意見是：一種具有良好開發前景的基因藥物，是大多數患者能夠接受并有能力支付的治療途徑，意義重大。他當時只有一個想法，盡快把這個項目產業化。

黃文林介紹說，“重組人內皮抑素腺病毒注射液”可以在人體內外持續高效表達人內皮抑素，能顯著抑制血管內皮細胞生長，對頭頸部惡性腫瘤，比如鼻咽癌、頭頸鱗癌、腮腺癌以及其他實體腫瘤具有良好的療效。目前，藥物試驗的臨床III期正在進行中。而之前臨床II期結果顯示，這種腫瘤靶向藥物對于移植實體腫瘤效果明顯且沒有毒副作用，對比組最長者生存期可延長3年，生活質量顯著提高。而它最大的優勢還是成本低。外國的基因藥物，一個療程要十多萬元，而他的這款新藥只要幾萬元，只有外國的一半，甚至1/3.

黃文林說，這款新藥如果最終上市，將成為國內第一款抗腫瘤基因藥物。他原本想將藥物向其他實體腫瘤拓展，比如向乳腺癌、肝癌、腸癌拓展，“只要不是血液瘤，都可以應用。”但做藥品研發的成本實在太高了。每一款新藥在臨床階段必須要選300多名臨床受試者，每一名受試病例的花費都要十多萬元。“病例都是嚴格限制的，只有那些手術、放療、化療失敗，沒有其他治療手段的，才能進入我們的新藥臨床試驗，還有獨立的第三方全程監控，做質量監控。這樣算下來，就要花費5000萬元。如果再將藥物試驗拓展到乳腺癌、肝癌、腸癌，那花費可能是幾億元，成本太高了。”

一等就是十七年

黃文林萬萬沒有想到，自己的抗腫瘤新藥上市，一等就是17年。“我們的藥品審查周期太長了。”黃文林提高了語調，一臉焦慮。

他說，新藥臨床試驗每一輪審批都要答辯，一等就是好多年。“比如我的新藥從I期到II期花了4年時間。” 不過他明顯感覺到，這些年，中國的藥品審批周期在縮短，在與國際接軌。

他告訴記者，美國對藥品的管理是過程管理，藥物質量控制由企業自己把控。很多機構、社會力量，尤其是行業協會，只要具備資質，都可以評價藥物的質量安全性，而不是由政府大包大攬。這樣的好處就是，哪家出的鑒定報告便宜、信譽好，藥企就找誰來做檢測。而鑒定機構也特別愛惜自己的聲譽，也不會隨便出具鑒定報告。而在中國，很多藥品在上市前都是“馬拉松”，都要送往中國食品藥品檢定研究院做檢定，經常要排隊。

所以，美國藥物審批周期比國內要短得多，通常只要3-5年時間新藥就可以上市。很多藥，比如一些罕見病藥物只需要做臨床二期即可上市。而在國內，所有的藥物都需要做滿臨床III期，從臨床I期到III期，通常需要6-7年時間。

黃文林呼吁，中國的藥品審批必須要改革，否則，抗腫瘤藥物龐大的蛋糕都被外國占據。“美國的藥進來了，而我們的藥還在審批的路上，這樣國產腫瘤藥怎么與外國競爭?”

從今年5月1日起，外國進口抗癌藥一律零關稅。得知這一消息后，黃文林對國產腫瘤藥的前景很是擔憂。在他看來，這對腫瘤患者是好消息，但對中國腫瘤藥物的研發者和藥企卻是挑戰。“質量要能與外國的藥媲美，價格還要公道。我覺得短期內對國產的腫瘤藥物還是要有些保護，否則，根本競爭不過進口藥，企業就更沒動力研發新藥了。”

從不后悔回國創業

翻開黃文林的履歷，不得不提的是他傳奇的回國創業經歷。早在普林斯頓大學讀博士期間，黃文林就顯露出“學霸”本色。他首次證明病毒感染真核細胞后可主動調節真核細胞的功能基因，使腺病毒早期啟動子E2E能有效地同時利用兩種RNA聚合酶進行非競爭性高效轉錄，這項研究榮獲1994年美國微生物協會論文一等獎。隨后因在肝癌、肺癌治療上的重大成果獲得1996年美國癌癥協會杰出成就獎，1997年出任全美中國專家教授聯合會生命科學部主任，2000年任旅美科學技術協會生物及制藥協會會長，美國微生物學會、癌癥研究會、高等科學學會、傳染病學會、病毒學會會員、紐約高等病毒研究院資深科學家。經過十多年的打拼，他在美國學術界有了相當高的地位，在經濟上也相當富有，他還有自己的實驗室和研究團隊。

2001年，教育部邀請黃文林回國，他毫不猶豫地辭去紐約高等病毒研究院的職務。“中國是發展中國家，我覺得自己的技術應該在中國可以造福更多人，中國應該研制出自己的抗腫瘤新藥。”

剛回國時，他在中山大學腫瘤防治中心擔任教授，第一年沒有薪金，那時他擁有的僅僅是一張上世紀60年代的辦公桌和一間4人共用的辦公室，這跟他在美國優越的生活形成鮮明對比，一度讓他有些不適應，甚至有些灰心。但很快，他就想通了。“我回國不是來享福的。”

隨后，他再次開啟“開掛”模式，在中山大學腫瘤防治中心擔任教授的3年中，他先后獲得了兩個“863”、兩個“973”課題以及省科委的重大項目。隨后又相繼獲得國家重點試驗自主課題、國家自然科學基金重點課題。這在一般人是不可想象的。

但Ad-rhE項目的產業化進展緩慢讓黃文林有些焦急。很快，他從美國回來時帶回國的500萬元就花完了。沒錢建廠房，沒錢買設備，他只好東借西借，2007年春節，連員工的工資都發不出來了，他只好把自己在美國的房子賣了，給員工們發工資回家過年。如今，在中珠醫療的投資下建起一棟中試大樓，但仍需自己投資臨床III期試驗，沒有風險投資加入進來。十多年來，他累計投入超過5000萬元。

即便如此，黃文林表示，他從來沒后悔過到廣州創業。他始終堅信自己做了正確的選擇。“我相信，國產的腫瘤藥總有一天會一飛沖天，占據市場主導地位。”從今年開始，他可以連續3年獲得國家800多萬元的重大新藥創新補貼，資金方面的壓力總算可以緩解一下了。